Dommages de l’ADN et voies de réparation

Pour les agents génotoxiques (rayonnements ou substances chimiques) nous connaissons le type de dommage produit et donc la voie susceptible de les réparer. La caractérisation de ces phénomènes est doublement importante, au delà de la compréhension, dans la recherche de marqueurs [1] et dans l’identification de facteurs de susceptibilité ou de vulnérabilité.

Il est facile de comprendre qu’un agent qui a la faculté de se fixer sur les bases de l’ADN et d’en modifier la structure, va avoir des conséquences sur l’appariement des deux brins complémentaires de l’ADN. Il y aura donc des déformations qui seront reconnues par les systèmes de réparation. La réparation par excision de bases (BER) ou nucléotides (NER) concerne des réparations localisées. La NER est polyvalente. Elle s’applique à des adduits volumineux, des bases endommagées (stress oxydatif, UV) et plus généralement aux dommages qui déforment l’ADN, comme les volumineux dimères de pyrimidine, typiques des lésions induites par les UV.

Les dommages plus importants aboutissent à des cassures double-brin (CDB), soit directement (rayonnements ionisants) soit indirectement, au travers du cycle cellulaire (pontages inter-brin). Elles peuvent être réparées par recombinaison homologue (HR) ou par jonction des terminaisons non-homologue (NHEJ). Seule la première et fidèle et constitue la voie privilégiée quand la disponibilité de chromatide homologue le permet (fin de S, G2). Pour autant, la majorité des CDB sont réparées par la NHEJ, lorsqu’il s’agit de séquences répétées.

Les pontages inter-brin (PIB), produits par des drogues comme la mitomycine C ou le cis-platine, sont des lésions fort difficilement réparables et donc particulièrement toxiques pour les cellules.

La réparation et la recombinaison sont habituellement traitées dans le contexte du stress génotoxique. Bien évidemment, ces fonctions, qui sont très anciennes, n’ont pu être sélectionnées que pour répondre à des situations physiologiques, de dommages spontannés ou de stress réplicatif (par exemple des structures tertiaires qui empêchent la progression). Un petit nombre s’observe spontanément, au cours du cycle cellulaire normal, sans que l’on connaisse précisément leur signification.

Notes

[1] La forme phosphorylée de l’histone H2Ax (γ-H2Ax) se concentre au niveau des cassures double brin et peut-être détectée par des techniques d’immunofluorescence

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