Xénobiotiques, récepteurs et reprogrammation cellulaire

Au début de ce cours il a été présenté l’exemple d’interférence entre l’AhR et un récepteur nucléaire classique, en l’occurrence le récepteur aux œstrogènes. Cette interférence dans le sens de la signalisation cellulaire et son impact sur le programme fonctionnel de la cellule (transcription d’un set de gènes donné) peut avoir des conséquences considérables. Ainsi, les dioxines, ligand spécifique de l’AhR peuvent exercer une toxicité vis à vis de la reproduction, certes dans des circonstances précises (exposition à des doses élevées à un âge jeune). Sur le plan moléculaire ceci s’explique par le fait que les récepteurs partagent de nombreux co-facteurs, activateurs et stimulateurs, susceptibles d’influencer le résultat de l’activation d’une voie, alors que chaque récepteur interagit bien avec des cibles transcriptionnelles propres (séquences de reconnaissances spécifiques en amont des gènes).

Ce schéma (l’interférence) est généralisable et peut rendre la recherche du type de toxicité considérablement plus complexe. Le premier screening du rôle de perturbateur endocrinien serait la recherche d’une liaison avec les récepteurs (androgènes, œstrogènes, thyroïde, etc.). Mais, il est possible d’envisager de multiples points d’interaction avec la biosynthèse des hormones ou encore avec la signalisation en amont comme c’est le cas pour l’axe hypothalamo-hypophysaire pour de nombreuses hormones. Une façon de contourner ce problème est de s’adresser à la fonction, à condition de disposer d’un test interprétable facilement. Il s’agit bien entendu de modèles animaux, un bon exemple étant celui des amphibiens qui servent de modèle pour les perturbations de l’hormone thyroïdienne qui intervient dans la métamorphose (passage du stade têtard à l’adulte).

Un examen plus approfondi du tri-butylétain (TBT) nous fourni un exemple particulièrement complexe. Declaré perturbateur endocrinien puisqu’incriminé dans l’imposex des mollusques, il a été maintenant démontré que cette molécule est un ligand pour RXR (un co-facteur des xénorécepteurs PXR et CAR) et de LXR (le récepteur des lipides). Les effets sur la différentiation sexuelle sont donc indirects. Par contre il a été plus récemment démontré que le TBT stimule l’adipogénèse (synthèse de réserves de graisses) ce qui fait qu’il est considéré comme potentiellement obésogène, un rôle nouveau pour les polluants environnementaux.

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