Les récepteurs nucléaires constituent une super-famille de protéines qui agissent comme des facteurs de transcription, activés suite à la fixation de ligands. Ils présentent des analogies de structure (domaines régulateurs de la transcription, de fixation du ligand, d’interaction avec l’ADN) et fixent tous de petits ligands lipophiles (diffusion passive à travers les membranes). Il existe 48 récepteurs nucléaires dans le génome humain et ils appartiennent à deux groupes :
Ceux qui possèdent des ligands uniques (une définition pour des récepteurs hormonaux) comme les récepteurs aux œstrogènes, androgènes, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes par exemple
Les autres, longtemps considérés comme orphelins, ont un spectre de spécificité plus large (acides gras, acides biliaires et autres substances lipophiles)
Les formes particulières des poches de fixation des ligands confèrent une certaine tolérance par rapport aux molécules reconnues et donc susceptibles de provoquer l’activation transcriptionnelle qui généralement porte sur les enzymes de phase I ou II. Ainsi, de nombreuses substances étrangères se fixent sur ce site, d’où l’appellation de xénorécepteurs attribuée à certaines de ces molécules.
Il est possible de classer les récepteurs qui nous intéressent dans le cadre de ce chapitre en fonction de leur spécificité pour divers types de substrats :
Le récepteur PXR (ou au prégnane), fixe certains stéroïdes et diverses substances
Le récepteur CAR (récepteur à l’androstane actif constitutivement), fixe également quelques stéroïdes et de nombreux médicaments
La famille PPAR (activateur des péroxisomes) fixe plutôt des lipides mais aussi par exemple les phthalates
LXR et FXR fixent respectivement des métabolites du cholestérol et des acides biliaires, ils ne seront pas traités dans le cadre de ce cours.
Deux choses essentielles sont à retenir :
La fonction première des récepteurs “orphelins” n’est probablement pas de participer à l’élimination des xénobiotiques. D’ailleurs, il participent clairement au métabolisme des stéroïdes.
La conséquence de l’activation des récepteurs est l’augmentation de la transcription (donc aussi de l’activité enzymatique) des enzymes de la phase I (activation de xénobiotiques et de médicaments) et de phase II (conjugaison), avec toutes les conséquences imprévisibles sur l’équilibre entre l’augmentation de la toxicité ou la détoxification. De plus comme il s’agit de carrefour obligés sur le plan cellulaire, il est possible d’envisager de nombreuses interactions dans le contexte habituel de multi-exposition.
