Le virus Epstein-Barr dans l’étiologie de certains lymphomes

La description en 1962 par Burkitt d’un lymphome qui porte désormais son nom présentait, de par sa répartition, toutes les caractéristiques d’une infection tropicale (localisation maxillofaciale des jeunes enfants africains). Environ 2 ans après Epstein décrivait dans les tissus affectés un nouvel herpes virus, le virus d’Epstein-Barr. Pour autant, l’EBV ne s’est pas révélé le virus tumorigène supposé à l’origine. Le virus est capable d’infecter efficacement les lymphocytes B par le biais de sa gp350 qui se lie à CD21 et dans une mesure moindre par la liaison de la gp42 virale aux antigènes HLA de classe II. In vitro, cette propriété a été largement exploitée dans les dernières années pour obtenir des lignées lymphoblastoïdes. Il s’agit de cellules immortalisées dont l’infection est latente. Par contre, l’infection des cellules épithéliales est moins bien caractérisée.

Seule la protéine virale d’expression membranaire LMP1 possède une action oncogénique. Sur le plan fonctionnel, elle présente des analogies avec la famille des récepteurs au TNF et serait donc impliquée dans la signalisation de la prolifération et de la différenciation de la lignée B. Cependant, 2 protéines nucléaires, EBNA1 et 2, participent aux programmes transcriptionnels du génome viral et des cellules infectées. Nos connaissances du processus infectieux in vivo et de son évolution reste rudimentaire. L’infection primaire est courante et très précoce. Elle se manifeste parfois à l’adolescence par une mononucléose infectieuse, associée à un relargage important de virus suite à l’établissement de cycles lytiques au niveau de la gorge. Des cellules B infectées avec un phénotype de cellules plutôt mémoires que naïves font leur apparition dans les tissus lymphoïdes et le sang circulant. A la longue, l’infection et controlée par une réponse de lymphocytes cytotoxiques CD8+. Les cellules B infectées peuvent alors rentrer en latence, représentant un réservoir de virus pouvant être réactivés, par exemple après passage dans les centres germinatifs et différentiation en plasmocytes qui peuvent réinitier un cycle lytique et entrainer l’infection d’autres cellules.

Ce cycle infectieux (primaire ou persistant) permet de positionner les événements génétiques supplémentaires qui donnent naissance aux différents cancers associés à l’EBV. L’EBV participe à la pathogénèse des carcinomes indifférenciés du nasopharynx, en tout cas dans certaines régions en Chine et une proportion significative des lymphomes de Hodgkin. Nous nous intéressons ici en particulier aux lymphomes de Burkitt, 100% EBV+ dans les zones endémiques (Afrique et en zone Caraïbe), contre seulement 15% dans les pays développés.

Les lymphomes de Burkitt présentent tous une des translocations activatrices de c-myc, t(8 ;14), t(2 ;8) ou t(8 ;22). L’expression dérégulée de c-myc conduit à la mise en place d’un programme transcriptionnel spécifique, les cellules tumorales ayant un phénotype de centroblastes. Ceci suggère que les translocations correspondent à des accidents de la phase d’hypermutation somatique. Par contre, ces mêmes cellules n’expriment que EBNA1, ce qui correspond à une latence de type I. Donc, l’EBV interviendrait comme facteur étiologique en favorisant l’expansion de cellules cibles avant le passage dans les centres germinatifs. Il est aujourd’hui considéré que la surexpression de c-myc ne sera sélectionnée que s’il y a répression du programme d’expression virale (le programme de la phase de latence III est incompatible avec l’expression de c-myc). De plus, la repartition géographique montre qu’il y a superposition entre l’incidence des lymphomes de Burkitt et les zones où la malaria est endémique. La parasitose founit ainsi un stimulus immunitaire permanent des centres germinatifs comme dans le SIDA, une autre condition associée avec les lymphomes de Burkitt.

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