Effets biologiques, exposition chronique et carcinogénicité

Jusqu’à présent nous avons évoquer les réponses biologiques à l’exposition aux xénobiotiques par le biais du détecteur de ces substances qu’est l’AhR. Certains principes ont été clairement affirmés :
- La nécessaire activation des HAP [1] par les enzymes de la phase I ;
- La génotoxicité potentielle suite à la formation d’adduits ;
- L’existence de co-facteurs qui déterminent la sensibilité (par exemple tissulaire).

Si nous revenons au test classique de cancérogenése cutanée sur l’oreille du lapin par application chronique de substances issues du goudron (HAP), nous voyons tout de suite que l’échelle temporelle est extrèmement importante. Ce paradigme, publié dès 1930, a dominé la pensée de la cancérologie expérimentale jusqu’à la découverte des oncogènes cellulaires (fin des années 70).

Le meilleur exemple qui nous permet de faire le lien entre la signalisation via l’AhR (effet immédiat) et l’apparition de lésions tumorales (effet retardé) est celui de la TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine). Il s’agit d’un composé possédant une très forte affinité pour l’AhR (30000 supérieure au benzo[a]pyrène) et qui sollicite une réponse transcriptionnelle très forte via les XRE [2]. Or, la TCDD n’est pas directement génotoxique. Le traitement de kératinocytes normaux en culture induit une baisse de l’expression de certaines protéines ayant un rôle protecteur vis à vis des dommages (p16 INK4a et de p53). Si l’effet est rapidement mesurable au niveau de l’ARNm et de la protéine, à plus long terme cette baisse est associée à une l’incapacité des cellules de rentrer en sénescence. Rapellons que la sénescence est un mécanisme physiologique de protection contre les effets potentiellement cancérogène de diverses forme de stress.

Par ailleurs, il est connu que l’extinction de l’expression de certains gènes est due à la méthylation des ilots CpG (séquences de composition particulière) des promoteurs. Une modification de la méthylation (effet épigénétique c’est à dire sans modification de la séquence) par un promoteur de tumeur comme la TCDD est aujourd’hui considéré comme plausible. Il consolide les observations expérimentales selon lesquelles le traitement de cellules normales par la TCDD aboutit à leur immortalisation sans intervention de mécanismes génotoxiques (mutations).

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Notes

[1] Hydrocarbures aromatiques polycycliques

[2] séquences de reconnaissance et régulation transcriptionnelle qui se retrouvent dans certains gènes

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Quelques étapes dans la genèse des cancers

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