Les enzymes impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques et leur induction

Si nous insistons ici particulièrement sur quelques substances qui constituent des polluants usuels, rappelons que les mêmes voies métaboliques sont activées par certaines drogues, dont certains anticancéreux, qui deviennent actifs après passage par le foie. Nous avons vu que les enzymes de la phase I (cytochromes P450) sont induits par AhR, suite à la fixation d’un ligand. Il en est de même après activation d’autres récepteurs nucléaires orphelins dont les ligands sont des stéroïdes :
- Le récepteur à l’androstane constitutif (CAR),
- Le récepteur X au pregnane (PXR),

Tous les deux sont capables de former des hétérodimères avec le récepteur X de l’acide rétinoïque (RXR). Les gènes CYP2B ou CYP3A sont ainsi activés après fixation de drogues de type phénobarbital ou des corticostéroïdes.

Les enzymes de la phase II sont généralement induits par des composés différents, électrophiles ou nucléophiles, ce qui correspond à l’action des enzymes en question qui catalysent le transfert de divers groupements (UDP-glucuronosyl, glutathion, sulfate, N-acetyl) sur les sites accepteurs de ces xénobiotiques. Les composés phénoliques ou les isothiocyanates induisent les gènes de la phase II. Quant aux enzymes de la phase III, il s’agit de transporteurs qui participent à l’élimination des xénobiotiques modifiés ou conjugués par les enzymes des phases précédentes. Il y a donc mise en place d’une action coordonnée de différents systèmes, activés en réponse au stress que représente la perception des xénobiotiques, dans le but de protéger l’organisme par rapport à ces atteintes "environnementales”.

Un tel exemple de coordination est fourni par le PXR qui régule à la fois les enzymes des phases I et II, ainsi que des transporteurs comme MDR1 (multi-drug resistance) en réponse à des composés variés, comme des perturbateurs endocriniens ou le taxol (un dérivé naturel utilisé comme anticancéreux).

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