La voie AhR de l’activation des xénobiotiques aux conséquences au niveau cellulaire

A l’état basal, l’AhR forme un complexe avec, au minimum, deux molécules de HSP90, une sous-unité dénommée XAP2 (hepatitis B virus X-associated protein 2) et une protéine accessoire p23. La fixation des ligands sur l’AhR provoque sa libération du complexe et permet l’interaction avec son partenaire, l’ARNT (aryl-hydrocarbon nuclear translocator). L’hétérodimère, localisé dans le noyau, peut reconnaître des séquences spécifiques en amont de promoteurs de gènes cibles. Il s’agit de motifs XRE (xenobiotic response elements), présents par exemple en 5’ des gènes de la famille des cytochromes P450, dits de la phase I, comme CYP1A1, CYP1A2 ou CYP1B1. Les ligands de AhR sont en fait des substrats de ces enzymes.

En toute logique l’intervention de ces enzymes devrait être bénéfique dans le sens de la détoxification des xénobiotiques. En fait leur activation est nécessaire à l’expression de leur pouvoir cancérigène. La caractérisation d’une aryl-hydroxylase agissant sur le benzo[a]pyrène ou le benzanthracène, deux HAP connus pour leur pouvoir cancérigène dès les années 30, date de 1968.

La découverte de sensibilités très différentes à l’induction par les HAP en fonction de la lignée de souris utilisée pour les tests a permis de démontrer que l’activation par l’hydroxylase est essentielle pour l’expression de la toxicité de ces molécules. En l’occurence la différence entre les lignées C57BL/6 et DBA/2 était due non pas à l’activité enzymatique de l’aryl-hydroxylase qui n’est autre que CYP1A1, mais à une variation de la séquence de AhR (mutation dans la partie C-terminale), se traduisant par des affinités différentes pour les ligands (HAP). La reconnaissance des substances par l’AhR est donc bien un élément critique dans leur action biologique.

De plus en plus de résultats impliquent l’AhR dans la régulation du cycle cellulaire. Les lignées cellulaires dont les gènes AhR ont été inactivés présentent une traversée du cycle cellulaire anormale. Il existe une synergie entre AhR et p105 Rb dans la suppression de l’expression de gènes cibles des facteurs E2F. Donc AhR agirait comme un inhibiteur de la progression du cycle cellulaire, en déplaçant la p300 / CBP des promoteurs E2F-dépendants. En clair, AhR participerait dans un “checkpoint” environnemental, en couplant la détection de xénobiotiques et la modulation du cycle cellulaire. D’autres données expérimentales montrent qu’il existe des interactions avec la sous-unité RELA, ce qui suggère une connexion avec la signalisation de NF-κB, à l’origine de puissants signaux de survie. Des résultats récents montrent également une influence de l’activation d’AhR (activé par exemple par une dioxine) sur la réponse de p53 (stimulation de la dégradation), avec une conséquence potentielle sur la génotoxicité.

2 Messages de forum

  • Qu’est ce qu’un hétérodimère ? Que veut dire "Les ligands de AhR sont en fait des substrats de ces enzymes." Est ce que l’aryl-hydroxylase est une enzyme synthétisée sous l’action de AhR/ARNT ? Est ce que "En l’occurence la différence entre les lignées C57BL/6 et DBA/2 était due non pas à l’activité enzymatique de l’aryl-hydroxylase qui n’est autre que CYP1A1, mais à une variation de la séquence de AhR (mutation dans la partie C-terminale), se traduisant par des affinités différentes pour les ligands (HAP). " signifie que c’est une modification de la séquence de l’AhR (due à une mutation de l’ARN ?) qui est responsables des dysfonctionnements ou des pathologies dont il est question ici ? Merci

    • Un hétérodimère : un couple fonctionnel formé de deux parties différentes. Je ne peux ici refaire un schémas. Disons A (AhR) fixe L (ligand), activant l’expressions de E (enzyme de classe I), qui peut agir sur L en introduisant un groupement réactif.

      Les légères variations de séquences du gène, introduisent des modifications de la séquence de la protéine, d’où une altération de son fonctionnement. Les mutations portent sur la séquence d’ADN (le patrimoine génétique).

P.-S.

Légende : Libération de l’AhR du complexe avec HSP90, par fixation de la TDCC activée, puis activation transcriptionnelle en association avec le co-facteur ARNT. Quelques éléments de la signalisation de HIF1α qui utilise le même co-facteur sont illustrés sur la droite.

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