Une nouvelle approche pour les tests de toxicité

Pour répondre aux besoins croissants d’évaluation, il a été proposé aux Etats-Unis que les tests de toxicité s’organisent en deux composantes. L’objectif visé serait que des tests prédictifs, construits autour de voies biologiques constituent l’axe central d’une étude de toxicité à spectre large pour évaluer l’activité biologique de substances nouvelles ou existantes. Les tests ciblés viendraient alors en appui, pour affiner ou confirmer les conclusions.

Le principe de la voie de toxicité est illustré sur la figure ci-contre. Tout circuit suscitant une réponse biologique peut être qualifié de “voie”. Il existe de nombreux exemples de modules de signalisation cellulaire, activés par la liaison des toxiques à des récepteurs et provoquant une perturbation du fonctionnement de la cellule. Les conséquences en aval des perturbations dépendent de leur amplitude, la durée, le timing et la susceptibilité individuelle. En cas de doses faibles, les limites du fonctionnement homéostatique suffisent. Aux doses plus élevées, qui provoquent des réponses biologiques nettes, mais les mécanismes adaptatifs peuvent encore ramener la cellule à l’état normal. Le potentiel d’adaptation a ses limites et des dommages interviendraient en cas de perturbation importante ou persistante.

Ce nouveau paradigme repose clairement sur notre capacité à identifier des voies de toxicité que l’on pourrait tester sur des lignées cellulaires, de préférence humaines. Les perturbations des signaux cellulaires simples, sous forme de liaison à un récepteur, l’activation d’un intermédiaire de signalisation ou la stimulation de l’expression de gènes, seraient étudiées dans des systèmes à haut débit. Néanmoins, des tests plus conventionnels : survie cellulaire, prolifération ou apoptose pourront être conservés. De cette manière il sera possible de réaliser des grandes économies en expérimentations animales.

Les tests ciblés viennent alors en complément pour garantir une évaluation adéquate. Ils pourraient servir à :
- Clarifier les incertitudes dues à l’interprétation des données des voies de toxicité ;
- Comprendre les effets de composés représentatifs d’une classe (les nanoparticules par exemple) qui pourraient activer des voies qui ne feraient pas partie de la suite classique ;
- Affiner la quantification du risque pour faciliter la décision de gestion ;
- Investiguer la production de métabolites toxiques nécessitant d’utiliser des organismes entiers ;
- Assurer que l’ensemble des effets critiques potentiels est couvert.

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