Pouvons-nous améliorer l’établissement de la relation dose - réponse ?

Une des hypothèses de base de la toxicologie concerne l’existence d’effets avec ou sans seuil. Si la progressivité de l’effet, en fonction de l’augmentation de la dose, est un des éléments de la démonstration de la causalité, la partie de la courbe qui nous intéresse le plus est celle qui correspond aux faibles doses. Cette partie ne peut être établie expérimentalement. Elle est obtenue par extrapolation sur la base de données partielles, par exemple en considérant l’absence d’effet de seuil pour les effets cancérigènes.

Cette distinction simpliste entre effets déterministes et stochastiques s’avère plus compliquée dans les faits. Nous connaissons des effets sans seuils non cancérigènes, c’est-à-dire des types d’effets observables mêmes aux doses les plus faibles (exposition de fond). Par exemple, des effets cardiovasculaires s’observent même aux concentrations les plus faibles de particules atmosphériques. De même pour l’effet des faibles concentrations de plomb sur les fonctions neuro-cognitifs, tels qu’exprimé par le QI (absence d’effet de seuil). A l’inverse, quelques cas d’existence d’un seuil ont été rapportées pour l’effet cancérigène, l’exemple étant la saccharine. Enfin, notons que des conditions pré-existantes peuvent modifier la sensibilité : infections aux virus de l’hépatite (HBV notamment), le diabète, le surpoids, l’état nutritionnel.

Les conclusions ci-dessus sont issus d’études épidémiologiques. Or, le propos ici est d’améliorer l’évaluation toxicologique (par des moyens expérimentaux), dans un sens prédictif, pour prévenir les dommages. Une des voies proposées repose sur le développement de modèles in vitro, du type de ceux déjà évoqués dans la page précédente. La courbe dose-réponse pourrait être déduite ainsi de la relation entre la concentration dans le milieu expérimental et l’amplitude de réponse in vitro. La question devient : est-ce que ces données sur la relation dose-réponse, obtenue sur un modèle cellulaire, sont suffisantes pour permettre de prendre des décisions de gestion du risque ? Dans les cas où pour la substance en question :

  1. il existe des connaissances suffisantes sur les facteurs de susceptibilité,
  2. que des résultats de biosurveillance de la population permettent d’estimer le niveau d’exposition (concentrations dans le sang ou les tissus),
  3. que le mécanisme d’action est bien défini (choix de la voie de toxicité), la transposition pourrait être envisagée.

L’ extrapolation par modélisation (aux doses pertinentes sur le plan environnemental) viserait à rechercher un niveau d’exposition pouvant entraîner des concentrations tissulaires équivalentes à celles qui perturbent les voies de toxicité in vitro et qui tiennent compte des facteurs de susceptibilité.

Dans cette approche novatrice, l’extrapolation par modélisation a trois composantes :
- L’identification d’une voie de toxicité, pour laquelle le modèle cellulaire, cohérent sur le plan du mécanisme d’action, fournirait les données quantitatives concernant la perturbation par des agents présents dans l’environnement ;
- Une modélisation basé sur les données pharmacocinétiques et physiologiques (les modèles PBPK mentionnés dans le cours de toxicologie) pourrait établir le lien entre les expositions et les concentrations tissulaires qui pourraient provoquer les mêmes perturbations que celles observées in vitro ;
- Les données humaines fourniraient des informations sur les expositions de fond et les processus physiopathologiques liés à cette voie de toxicité, pour aborder l’impact de la susceptibilité individuelle.

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